Man får kræft, hvis cellerne i huden eller andre steder i kroppen begynder dele sig uden kontrol
De processer, der sker i cellerne, bliver styret af arvematerialet i cellekernen. Hvis arvematerialet bliver beskadiget, kan den medfødte kontrol af celledeling blive ødelagt. Normalt vil ødelagte celler blive bekæmpet af kroppens immunforsvar. Sker det ikke, kan cellerne udvikle sig til kræft.
De vigtigste årsager til modermærkekræft er overdreven soldyrkning (også i solarier) og svære solskoldninger, især i barndommen og i ungdommen
Modermærkekræft kan dog i meget sjældne tilfælde være arveligt bestemt. Mere end 100 modermærker rundt om på kroppen, lys hud, som har svært ved at blive brun, blondt/rødt hår, fregner eller blå øjne er alle kendte risikofaktorer for modermærkekræft. Overvægt og manglende fysisk aktivitet øger muligvis risikoen, og personer med Parkinsons sygdom har også større risiko for at få sygdommen.